La Basilica, considerata il principale luogo di culto di Acquapendente e concattedrale della diocesi di Viterbo, è dedicata al Santo Sepolcro per la presenza di una pietra macchiata di sangue, proveniente, secondo la tradizione, dal Santo Sepolcro di Gerusalemme.
L'edificio, a tre navate divise da pilastri, presenta un transetto e un'abside sopraelevati. Al di sotto si estende la cripta romanica dell'XI secolo, articolata in trentaquattro campate coperte da volte a crociera. All'interno della cripta si trova il sacello contenente la reliquia del Santo Sepolcro, una miniatura della chiesa del Santo Sepolcro di Gerusalemme. Due bassorilievi di pregio, L'Angelo e Vittoria di San Michele sul drago e Tobiolo, sono attribuiti ad Agostino di Duccio.
Nel periodo medievale, la basilica era una meta ambita per pellegrini e crociati, data la sua posizione sulla Via Francigena diretta a Roma. Dal 1649 ha assunto il titolo di cattedrale e nel corso dei secoli ha subito numerosi interventi di abbellimento, arricchendosi di opere d'arte e testimonianze storiche.
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